雙磷酸鹽與骨質疏鬆症治療之探討

前言

骨質疏鬆症是老年人常見的內分泌疾病，世界衛生組織更認定骨質疏鬆症是全球第二大的重要流行病，根據世界衛生組織預估，亞洲地區到了2050年的時候，因骨質疏鬆症而導致
髖部骨折的人數，將高達3百25萬人，將近占了全球的45%。骨質疏鬆症和高血壓高血脂等慢性疾病一樣，由於缺乏明顯症狀，因此需要提早預防，並積極接受藥物治療與追蹤。

根據全民健保資料，2001年65歲以上男性每年髖部骨折約為5000例，女性則約為7000例。若依2006年台灣平均壽命女性為80.8歲及男性74.6歲推估，台灣三分之一的台灣婦女在一生中會發生一次脊椎、髖部或腕部之骨折（Table 1）；男性也約有五分之一的風險，尤其是停經後婦女，由於體內荷爾蒙的變化，骨質加速流失，骨折的危機大為提升，比例約為同齡男性的兩倍，因此更需提早開始骨質疏鬆症的預防¹。2008年美國國家骨質疏鬆症基金會(NOF)發佈的《骨質疏鬆症預防與治療臨床指南》建議，停經後婦女或五十歲以上男性有下列五種情況即應接受治療，包括(1)脊椎或髖部骨折、(2)其他部位骨折合併有低骨量(T值介於-1至-2.5)（Table 2）、(3)T值小於-2.5、(4)低骨量且併有其他原因(使用類固醇患者或行動不便者)、(5)FRAX(WHO十年骨折風險) ²計算主要骨折風險大於20%，或是髖部骨折風險大於3%³。

Table 1. 男性與女性骨折發生比較表¹

統計資料2	女性	男性
65歲以上發生一次之脊椎壓迫性骨折	19.8％	12.5％
65歲以上每年髖部骨折案例	7000例	5000例
一生之中發生一次脊椎體、髖部或腕部骨折之風險	3分之1	5分之1

Table 2. 世界衛生組織(WHO)對骨質疏鬆症的定義¹

正常骨量 (normal)	骨密度T-值大於等於 -1
骨質缺乏 (osteopenia) 或低骨量 (low bone mass)	骨密度T-值介於 -1到 -2.5之間
骨質疏鬆症 (osteoporosis)	骨密度T-值小於等於 -2.5
嚴重骨質疏鬆症 (severe osteoporosis)	骨密度T-值小於等於 -2.5和合併骨折

（此定議基本上只適用停經後白人婦女）

雙磷酸鹽類（Bisphosphonates）藥物治療

目前台灣核准治療骨質疏鬆症的藥物包含雙磷酸鹽類、選擇性雌激素受體調節劑(Selective estrogen receptor modulator)、抑鈣激素(Calcitonin)、及副甲狀腺荷爾蒙製劑(Parathyroid hormone)，前三者為抗骨吸收劑。但骨鬆的治療在這幾年有許多的進展，包括新劑型、新成份如單株抗體（denosumab, anti-RANKL，FDA尚未核准）的研發等等，提供臨床醫師更多的選擇。在所有的骨鬆藥物當中，雙磷酸鹽是最主要的使用藥物，根據2007的統計，全球的骨鬆治療藥物的費用，單單雙磷酸鹽這一類別，就佔了73.2%之多⁴。

雙磷酸鹽類結構類似焦磷酸鹽類（Pyrophosphates），Etidronate是第一個臨床上被使用的雙磷酸鹽類藥物。其結構中之P-C-P基團為其生物活性骨架，是與氫氧磷灰石（Hydroxyapatite）鍵結所必須之結構基團，對骨骼具有強烈親和力。在結構中R1側鏈若為氫氧基（Hydroxy group），可增強其與氫氧磷灰石的結合，且其與骨中的鈣分子之親和力也會進而增加；R2側鏈則決定其抗骨吸收的效力。就組織層面而言，雙磷酸鹽類藥物的抗吸收作用主要是經由作用在蝕骨細胞（Osteoclast），包括抑制蝕骨細胞吸著於骨骼表面，抑制骨骼表面之蝕骨細胞活性，降低蝕骨細胞之壽命，及改變骨骼或骨礦物質來降低骨溶解率。就生化層面而言，雙磷酸鹽類藥物會與FPP合成酶（Farnesyl pyrophosphate synthase）結合，抑制FPP合成酶活性，進而抑制蝕骨細胞活性。由於雙磷酸鹽類結構中R2側鏈的取代基團不同，因此產生不同的抗吸收效力：Tiludronate之抗吸收效力為Etidronate之10倍；Alendronate之抗吸收效力為Etidronate之100-1000倍，Ibandronate之效力則大於Alendronate，約為Etidronate之1000-10000倍；更新一代的雙磷酸鹽類藥物Riserdronate及Zoledronate之效力甚至為Etidronate之10000倍以上。以下為國內市面上常用雙磷酸鹽類藥物之簡介：

(A) Alendronate：

近年來，Alendronate的研發有相當大的演進，首先由一天一次10mg的口服錠劑(FOSAMAX^® 10mg)進展到一週一次70mg的口服錠劑 (FOSAMAX^® 70mg)，到最新研發出同時合併2800IU維生素D的口服錠劑，同時維持一週一次的口服錠劑(FOSAMAX PLUS^®)。Alendronate除了可以有效降低脊椎骨折外，也是第一個經由大型研究證實可以有效降低髖部骨折的骨鬆治療藥物 (Table 3)，而且有長達10年的大型臨床研究證實其效果及安全性⁵。近年來維生素D的研究與重要性受到醫界的重視，維生素D在骨骼肌肉系統方面的研究證實，可以增加腸胃道對鈣質的吸收，同時改善神經肌肉系統功能，進而降低跌倒的機率，且如果跟鈣一起服用可以有效降低骨折的發生。此外，維生素D在非骨骼肌肉方面的研究，也發現維他命D可以減少癌症、自體免疫疾病、感染症和心臟血管疾病的風險，停經後婦女每日服用維生素D 1,100 IU可以降低60-77%的癌症發生率⁶。根據2007美國國家骨鬆基金會(NOF)的最新建議，維生素D每日的建議攝取量是800~1000個國際單位³（Table 4）。因此有鑑於維生素D對骨鬆治療的重要性，才會研發出合併維生素D的劑型，提供病患更方便的治療選擇。使用此藥品要特別提醒病患服用注意事項，服用alendronate必須於每天食用第一份食物、飲料或其他藥物至少半小時之前以一杯白開水一起伴服。其他飲料（包括礦泉水）、食物及一些藥物可能會降低alendronate之吸收。為了促使藥錠抵達胃部進而減少對食道部位刺激的可能性，alendronate必須只能在早晨起床後以一整杯的白開水伴服，而且病人在服藥後至少維持上半身直立30分鐘，並一直到吃過當天第一份食物之後才可躺下。

Table 3.台灣衛生署核可的雙磷酸鹽骨質疏鬆治療藥物

雙磷酸鹽類骨鬆用藥	投藥方式	適應症a		是否已證實降低骨折7			健保價b
		女性	男性	脊椎	髖部	非脊椎
FOSAMAX® (福善美) FOSAMAX PLUS® (福善美保骨錠)	口服雙磷酸鹽	O	O	O	O	O	1,036 (月)
Bonviva® (骨維壯)	注射雙磷酸鹽	O	X	O	X	X	3,343 (三個月)
Aclasta® (骨力強)	注射雙磷酸鹽	O	X	O	O	O	12,703 (年)

^a衛生署核准適應症

^b 2009年10月新藥價

Table 4. NOF針對50歲以上成人的維生素D和鈣之建議補充劑量³

年份	鈣 (mg/day)	維生素D3 (IU/day)
2003年	1200	400-800
2007年3月更新	1200	800-1000

(B) Ibandronate Sodium

2007年上市的Ibandronate sodium (Bonviva ^®)為三個月一次的雙磷酸鹽注射劑型，可提供病患不同於口服用藥的選擇，特別是針對原先食道狹窄或弛緩不能的病人。Ibandronate主要用於治療停經後婦女之骨質疏鬆症(BMD T-score<-2.5 SD)，以減少脊椎骨骨折。但ibandronate在大型的骨折研究發現無法降低非脊椎骨折（如髖部骨折）(請參考Table 4)，所以在適應症及2008年取得的健保給付規定中，並不包含髖部骨折，健保給付規定請參閱Table 5。使用ibandronate時要特別注意，必須在15至30秒的時間內完成靜脈注射，如果低於15秒可能會造成腎功能的損害。

(C) Zoledronic acid

Zoledronic acid (Aclasta^®)為一年使用一次的針劑雙磷酸鹽骨鬆用藥，於2007年時獲得美國食品藥物管理局(Food and Drug Administration, FDA)核准(美國商品名為Aclast^®)用於治療停經後婦女的骨質疏鬆症，以及佩吉特氏病(Paget's Disease of Bone)。Aclasta的成份是zoledronic acid, 該成份早已以商品名Zometa^®上市，被使用在惡性腫瘤引起的高血鈣症或發生骨轉移的病人。台灣則是在2007年9月被核准用於治療佩吉特氏病(Paget's Disease of Bone)，且於2008年核准用於治療停經後婦女的骨質疏鬆症。Zoledronic acid經研究證實可以降低脊椎、非脊椎和髖部的骨折(Table 4)。

目前雙磷酸鹽類的藥物治療，皆可用於治療停經後婦女的骨質疏鬆症。然而，骨質疏鬆並非是女性的專利疾病，男性同樣會有骨質疏鬆的問題。針劑雙磷酸鹽在國內尚未核准用於男性，因此針對男性的骨質疏鬆治療，建議只能使用口服雙磷酸鹽藥物(Table 5)。

Table 5.雙磷酸鹽藥物的健保給付規定⁸

雙磷酸鹽類骨鬆用藥	健保給付規定
FOSAMAX® (福善美) FOSAMAX PLUS® (福善美保骨錠®)	1.停經後婦女或男性因骨質疏鬆症引起之脊椎壓迫性骨折或髖骨骨折病患（需於病歷詳細記載）。 2.血清肌酸酐(serum creatinine)小於或等於1.6 mg/dl的患者。 3. 本藥品不得併用calcitonin、raloxifene及活性維生素D3等藥物。
Bonviva® (骨維壯®)	1. 停經後婦女因骨質疏鬆症(BMD T-score < -2.5 SD)引起 之脊椎壓迫性骨折（需於病歷詳細記載） 2. 血清肌酸酐(serum creatinine)小於或等於2.3mg/dl的患者 3. 本藥品不得併用calcitonin、raloxifene及活性維生素D3等藥物。
Aclasta® (骨力強®)	1. 變形性骨炎(Paget's disease)或停經後婦女因骨質疏鬆症(BMD T score < -2.5 SD) 引起之脊椎壓迫性骨折或髖骨骨折（需於病歷詳細記載） 2. 血清肌酸酐小於或等於1.6 mg/dL 3. 本品不得併用其他骨質疏鬆症治療藥

雙磷酸鹽類之安全性

腎臟損傷(renal impairment)

國內外在臨床治療上，通常還是以口服雙磷酸鹽為第一線藥物，而針劑由於侵入性的治療方式，通常列為後線使用，除非病患無法使用口服藥品的情況下，才會給予針劑。針劑雙磷酸鹽類藥物一次投與大劑量的方式，在臨床發生急性期反應(類似感冒、發燒或骨骼、肌肉疼痛)較高。由於骨鬆患者多半是老年人，若選擇針劑治療，必須考量是否有其他慢性疾病的服藥以及低血鈣及注射方式等問題，針劑雙磷酸鹽類因為採靜脈注射方式，仿單對於其注射時間有清楚的建議（Aclasta^®點滴注射不得少於15分鐘，Bonviva^®是IV push靜脈直接注射則要控制在15秒至30秒間)，以免對腎功能造成影響。

今年六月，FDA的藥物安全報告（Drug Safety Newsletter）針對Aclasta^®（zoledronic acid）在腎功能安全性提出報告，自2007年4月至2009年2月這段期間，FDA接到共24起因使用Aclasta而造成腎臟損傷及急性腎衰竭(acute renal failure)的不良反應通報案件，這些不良反應案例，平均在治療的11天後發生⁹。

基於上市後反應，FDA要求廠商更新了藥品仿單，FDA也建議醫師，使用Aclasta^®前，應監控患者血清肌酸酐的量，並確保病患在使用Aclasta^®之前已適當的補充水分，如果發生藥物不良反應也需盡速加以通報。 FDA也特別提醒，由於靜脈注射的雙磷酸鹽使用經驗還不足，臨床醫師在使用上一定要注意在施打前作相關的檢查，並確保病患補充足夠水分，輸注時間也不得少於15分。

顎骨壞死（Osteonecrosis of Jaw）¹⁰

由於雙磷酸鹽類藥物的抗骨吸收作用，長期使用會造成舊骨過度沉積。根據國外報告，雙磷酸鹽類藥物引發齒槽骨、顎骨壞死的機率約四千分之一，絕大多數是使用靜脈注射式的藥物，其中癌症病患較多。其他高危險因子包括：長期大量使用、癌症骨轉移、使用類固醇、感染、患有糖尿病、貧血、凝血病變、感染及已存在的口腔疾病等，尤其容易在拔牙、植牙手術（但不能因為植牙失敗，就統統怪罪到藥物身上）後發生。估計國內有五十萬名患者服用這類藥物，官方接獲的不良反應通報人數嚴重低估，國內的發生機率可能比國外高出許多，不過這仍需更進一步研究。病患的自保之道是，在預期的牙科治療與口腔手術前後，預留停藥時間，並請原先開藥的醫師評估更換用藥，口腔牙科治療後保持口腔衛生。

結語

骨質疏鬆症是全球重要的慢性疾病，但民眾對於疾病的認知仍有相當多的誤解，而且骨質疏鬆症的相關治療藥物及治療規範，不斷有新的突破與進展，因此更需要因此需要醫護人員持續的關注與重視，以提供正確的照護及治療，以期達到治防的目標。尤其國內骨鬆骨折後有在治療骨質疏鬆以避免下次骨折的病例僅三分之一左右，這更是國內衛生政策制定相關單位（如衛生署、健保局、國民健康局等）應仔細考量的訊息。

參考文獻：

1.台灣成人骨質疏鬆症防治之共識及指引，中華民國骨質疏鬆症學會彙編，96年10月
http://www.nof.org/professionals/Clinicians_Guide.htm

2. FRAX (WHO Fracture Risk Assessment Tool)
http://www.shef.ac.uk/FRAX/

3.美國國家骨質疏鬆症基金會(NOF)
http://www.nof.org/

4. Nature Review-Drug Discovery September 2008 Vol 7 No 9

5. Bone HG, Hosking D, Devogelaer J-P, et al. Ten years' experi- ence with alendronate for osteoporosis in postmenopausal women. N Engl J Med 2004;350:1189-99.

6. HOLICK MF. Vitamin D deficiency. N Engl J Med. 2007;357:266-81.

7. Qaseem et al. Pharmacologic Treatment of Low Bone Density or Osteoporosis to Prevent Fractures: A Clinical Practice Guideline from the American College of Physicians. Ann Intern Med. 2008;149:404-415

8.中央健康保險局
http://www.nhi.gov.tw/webdata/webdata.asp?menu=3&menu_id=56&webdata_id=1119

9. FDA Drug Safety Newsletter：Volume 2, Number 2, 2009

10. 吳至行,王東堯.長期使用雙磷酸鹽藥物與下顎骨壞死─病例報告.台灣老年醫學雜誌 2007；2(3)：201-208）

11. Adami S, Giannini S, Bianchi G, Sinigaglia L, Di Munno O, Fiore CE, Minisola S, Rossini M. Vitamin D status and response to treatment in post-menopausal osteoporosis. Osteoporos Int. 2009 Feb;20(2):239-44.