副甲狀腺素（Teriparatide）與骨鬆治療

副甲狀腺素（Teriparatide）與骨鬆治療

骨質疏鬆症的醫藥治療在歷經兩個世紀的逢勃發展，在現今的治療上有許多的藥物選擇，但是這些藥物皆屬於破骨抑制劑(anti-resorptive agents)。用於骨鬆治療的破骨抑制劑包括
雌激素(estrogens)、選擇性雌激素受體調節劑(raloxifene)、雙磷酸鹽類(包括alendronate、risedronate、ibandonate、以及zoledronate)。雖然這些藥物的中間訊息傳遞途徑有所不同，但是最終的效果皆是針對抑制破骨細胞所主導的骨再吸收作用。相對於上述的破骨抑制劑，近年來骨鬆治療逐漸轉向研究如何發展新一代的藥物來促進新骨合成作用，這類的藥物即稱為造骨促進劑，包括人類重組完整的副甲狀腺素(hrPTH 1-84)以及人類重組副甲狀腺素胜肽1-34 (Teriparatide) (圖一)。

圖一、人類重組副甲狀腺素(副甲狀腺素 【1-84】)以及人類重組副甲狀腺素胜肽 【1-34】(Teriparatide；以黑框區域標示)

       本文將針對目前已在用於台灣臨床治療的Teriparatide深入探討，針對他們的重要臨床試驗療效以及安全性進行進一步的文獻研究。

副甲狀腺素(Parathyroid Hormone；PTH)

副甲狀腺素在人體內是由副甲狀腺所合成，主要參與體內鈣磷代謝的調節。人類副甲狀腺素會調節骨骼與腎臟中鈣磷代謝，當血鈣下降時，副甲狀腺素刺激許多細胞作用以提高血鈣包括促進骨再吸收(破骨)以增加骨骼釋出鈣、減少腎臟的鈣排出、增加腎臟的磷排出以及刺激腎臟製造生物活性型維生素D以增加小腸的鈣與磷吸收量 。這些反應在骨骼的淨作用是刺激造骨與破骨的骨轉換循環 (圖二)。

                                        圖二、副甲狀腺素調節體內鈣磷代謝的平衡

如果體內持續產生過多的副甲狀腺，例如原發性副甲狀腺素功能亢進症的病人，將會造成破骨的速率超過造骨的速率而導致骨質疏鬆症惡化。但是即使在原發性甲狀腺素功能亢進症病人身上，某些文獻顯示副甲狀腺素仍會對海綿骨提供相當的保護 , , 。然而因為某些尚未完全闡明之機制，當間歇性給予低量副甲狀腺素刺激，則造骨速率會超越破骨速率，改善骨體積與微結構，進而改善骨質疏鬆症。從生物標記的研究顯示，經由間歇性的副甲狀腺素刺激，代表體內骨形成的標記會先出現的快速升高現象，接著骨再吸收標記才會開始增加。經由體內這些代表造骨及破骨標記的增加順序，可以推論間歇性給予副甲狀腺素在骨頭轉換的刺激應為先啟動新骨形成，接著才促進骨再吸收的作用。這樣的順序被稱為anabolic window (圖三)，這段期間，副甲狀腺素扮演刺激新骨形成的角色 。

圖三、副甲狀腺素治療期間，代表造骨標記會先達到高峰，接著才是代表破骨標記的高峰形成，這樣的時間順序被用來解釋為何副甲狀腺素促進造骨的效果遠大於促進破骨的效果，這段時間範圍稱為【anabolic window】。

間歇性給予副甲狀腺素所產生的快速造骨作用也在其他文獻觀察到這樣的結果 , 。透過骨組織切片對比(paired bone biopsies)，經由定量背向散射電子成像(Quantitative backscattered electron imaging, qBEI)比較副甲狀腺素治療前與治療後的腸骨棘(iliac crest)骨頭的礦化型態發現，副甲狀腺素治療後鈣濃度只有少量的變化，但礦化作用的異質性顯著地增加，這代表副甲狀腺素促使生成高比例低礦化的骨基質(bone matrix)。除此之外動物實驗也顯示，給予副甲狀腺素後會促進新生尚未完全礦化的骨基質給予副甲狀腺素後會促進新生尚未完全礦化的骨基質，而使得鈣濃度高峰區變寬 。

       副甲狀腺素與副甲狀腺素類似物皆會經由結合造骨細胞與腎小管細胞的細胞膜上高專一性的G蛋白依賴性受體(G-protein-dependent receptor)來進行訊息傳遞，活化細胞內的蛋白激化酶C(protein kinase C)及磷脂酶C(phospholipase C)。這些訊息傳遞途徑進而促使活化態的造骨細胞數量增加、減低造骨細胞的細胞凋零(apoptosis)以及吸引骨批覆細胞(bone-lining cells)，最終增加骨強度、骨質量、骨半徑以及穩固骨結構 。

停經後骨質疏鬆症之婦女臨床試驗

針對六十位已接受過破骨抑制劑後因副作用或無效而發生骨折，每日投與20微克(20μg)的Teriparatide，實驗期限為兩年，研究Teriparatide對BMD改善的療效 。經投與一年及兩年後，病人在髖骨的BMD有顯著地增加，分別為3.5%及3.9%；在脊椎骨的BMD也有顯著的增加，分別為7.2%及10.9%。

另外在Fracture Prevention Trial中也比較了不同劑量Teriparatide對降低骨鬆所引起的骨折發生率之療效。此臨床試驗為前瞻性大型隨機分配的雙盲第三期臨床試驗，有許多國家的醫學中心共同參與，總共收了一千六百三十七個有既存脊椎骨骨折的停經後婦女 。受試者被隨機分組以進行中位試驗期19個月(最長24個月)，共三組試驗組包括安慰劑、Teriparatide(每天20μg)以及Teriparatide(每天40μg)，所有受試者均補充鈣(每天1000mg)和維生素D(每天400-1200mg)。主要療效指標為出現新脊椎骨折的病患比例，次要療效指標為出現骨質疏鬆性非脊椎骨折的病患比例、骨礦物質密度(BMD)的變化與骨轉換標記的作用。實驗結果發現病人經Teriparatide治療後，減少65%骨質疏鬆症停經婦女發生一處以上新脊椎骨折的風險，減少77%多處新脊椎骨折的風險(圖四)。

圖四、病人經Teriparatide治療後，(上圖)減少65%骨質疏鬆症停經婦女發生一處以上新脊椎骨折的風險；(下圖)減少77%多處新脊椎骨折的風險。

對於非脊椎鬆脆性骨折減少53%，而減少90%中度或嚴重心新脊椎骨折的風險。經十二個月治療後，在腰椎(lumbar spine)的BMD有顯著地改善，受試者腰椎骨密度增加9.7%，股骨頸增加2.8% (見圖五)。

圖五、病人經Teriparatide治療後，腰椎骨密度增加9.7%，股骨頸增加2.8%。

由骨轉換標記的變化發現，Teriparatide治療的第一個月發現血中BSAP與PICP者兩項與造骨細胞活性及骨形成有關的標記呈現顯著而持續的上升。破骨標記則是在造骨標記上升後跟著顯著上升，並不是在造骨標記上升之前就上升。骨標記濃度在停用Teriparatide之後降低至基準值。

        另一篇文獻由Fracture Prevention Trial中的次族群病人衍生出來，進一步探討Teriparatide治療後，BMD的增加與皮質骨(cortical bone)和小樑骨(trabecular bone)微結構增強之間的關係 。藉由比較二次元骨體積(2D bone volume)、二次元平均(2D mean wall thickness)、三次元小樑骨厚度、(3D trabecular separation)、(3D structural model index)、以及(3D connectivity density)的結果，發現腰椎BMD的改善是源自於Teriparatide對小樑骨結構全面加強後所呈現的結果，也就是Teriparatide會不但會增加骨質量，同時也會增加骨頭品質。

      2003年Jiang等人針對51個經每天20微克teriparatide治療19個月的停經後婦女，利用2D Histomorphometry與3D μCT比較成對髂骨(paired iliac crest)組織切片治療前後的骨微結構改善情形，發現teriparatide會顯著增加海綿骨體積(cancellous bone volume)、海綿骨連結密度(cancellous bone connectivity density)、海綿骨類骨板結構(cancellous bone plate-like structure)、皮質厚度(cortical thickness)，並且減少星骨髓量(marrow star volume)。這些骨微結構的顯著加強，同時也進一步降低研究對象的脊椎骨骨折與非脊椎骨骨折發生率 (圖六)。


 治療前

 治療後

      

圖六、3D μCT影像重建成對髂骨組織切片，顯示出治療前後髂骨之皮質骨、骨小樑微結構以及皮質間的連接變化。相對於(A)治療前，以20微克teriparatide治療後，明顯增加小樑骨體積、小樑骨連接與皮質厚度。小樑骨的型態也由治療前的棒狀結構變化為治療後的板狀結構。此成對骨組織切片是取自同一位六十五歲女性受試者以20微克teriparatide治療前與21個月治療後的結果。

至於teriparatide與上一代破骨抑制劑的代表—alendronate 在療效上的比較，則在Body等作者所發表的文獻有初步地探討 。針對146位具有骨質疏鬆症的停經婦女，進行teriparatide與alendronate對於實驗對象的BMD、非脊椎骨則發生率的降低以及骨轉換(bone turnover)的影響。研究結果顯示，經三個月的治療追蹤，發現Teriparatide治療後病人的腰椎骨BMD比alendronate多增加2.7%，六個月後多增加5.4%，12個月後兩者的差距擴大到8.3% (p<0.0001)。而三個月的teriparatide治療後增加的5.2%的腰椎BMD，相較於alendronate治療十二個月後僅增加5.9%的腰椎BMD(圖七)。

 

 圖七、以完成14個月治療中位數時最終訪視(closeout visit) 的結果所繪製之平均基準腰椎BMD百分比變化圖(*P≤0.001 TPTD vs. ALN. TPTD, teriparatide; ALN, alendronate)。

而相對於alendronate，teriparatide治療十二個月後遠增加股骨頸(femoral neck)與整體髖骨(total hip)的BMD (圖八)。

 

 

(圖八)、以完成14個月治療中位數時最終訪視(closeout visit) 的結果所繪製之平均基準(上圖) 股骨頸BMD以及(下圖) 整體髖骨BMD百分比變化。(*P ≤ 0.001 and †P≤ 0.01, Teriparatide (TPTD) vs. alendronate (ALN).)

非脊椎骨骨折的發生率相較於alendronate，Teriparatide也呈現較低的趨勢，分別為Teriparatide非脊椎骨折發生率為4.1%，而alendronate為13.7% (p<0.05)。

2005年，McClung等人更進一步全面性的比較teriparatide與alendronate，結果也顯示Teriparatide在骨折的風險降低之療效顯著優於alendronate 。

併用或連續療法(Combination or Sequential therapy)

對於同時合併Teriparatide與其他骨鬆治療藥物或探討連續使用Teriparatide與其他骨鬆藥物的連續療法，已有許多文獻研究。1997年，Lindsay等人在一個開放隨機分配的臨床試驗中，針對同時合併Teriparatide與荷爾蒙替代療法之療效進行研究 。使用至少一年的荷爾蒙療法顯示穩定的BMD控制的受試者，隨機分配至併用Teriparatide與荷爾蒙替代療法的實驗組或是單一使用荷爾蒙替代療法的控制組，投與時程為三年。結果顯示併用療法增加腰椎脊柱13%的BMD，而單一使用荷爾蒙療法者，BMD沒有變化。

      Ettinger等學者在2004年對於先前使用過alendronate或ralozifene的骨鬆症女性受試者，接續每日使用20微克Teriparatide，連續投與18個月後的BMD改善之療效進行研究 。此試驗共收了59個停經後婦女，年齡從60歲到87歲，BMD的T-scores小於等於負2，先前曾接受過alendronate或raloxifene治療18到36個月。所有的受試者每日皆給予1000毫克鈣片與400國際單位的維生素D，經過18個月的治療，相對先前使用alendronate的受試者之腰椎BMD僅增加4.1%，先前使用raloxifene的受試者，明顯地增加BMD達到10.2%。此外，先前使用過raloxifene的受試者，整體髖骨BMD增加1.8% (p<0.05)，而先前使用過alendronate的受試者整體髖骨，則沒有改善。此研究證明Teriparatide對於先前使用過raloxifene的病人，會進一步增加病人的BMD，但是先前使用過alendronate可能會減低後續Teriparatide增加BMD的效果(圖九)。

(A)腰椎脊柱

 

(B)整體髖骨

 

圖九、先前治療過RLX或ALN後，BMD平均百分比變化。先前使用RLX(●)；先前使用ALN(▼)。Error bar顯示±SD，*p<0.05相對於基準點的變化；†p<0.05兩組間的差異。

最近的EUROFORS臨床試驗中的次族群分析顯示，每日20微克的Teriparatide投與停經後骨質投與停經後骨質疏鬆症女性病人經兩年後，不論先前是否使用過破骨抑制劑，皆會誘發BMD以及代表新骨形成標記的正向增加 。

男性骨質疏鬆症之臨床試驗

       Orwoll等學者在2003年的一項隨機分配雙盲控制臨床試驗中，研究Teriparatide的促進骨生成之機制，是否對男性骨質疏鬆症病人的BMD及骨轉換標記有正面增加的效果 。437位男性受試者隨機分配接受每日20微克Teriparatide治療、每日40微克Teriparatide治療或安慰劑投與，結果顯示經投與三個月後，比起安慰劑，20微克Teriparatide可促進腰椎BMD增加5.9%，40微克Teriparatide則增加9% (p<0.001)。股骨頸BMD在20微克Teriparatide實驗組增加1.5%，在40微克Teriparatide增加2.9% (p<0.001)，但是對於橈骨BMD則無任何改變。這些效果不會受到性腺狀態、年齡、治療前BMD基準、體表面積、是否抽菸或喝酒所影響(圖十)。

 

圖十、受試者腰椎BMD相較於治療前的基準隨著3、6及12個月治療後之平均百分比變化。TPTD20表示20微克Teriparatide； TPTD40表示40微克Teriparatide。

合併或連續治療

       Kaufman等學者針對上述Orwoll的臨床試驗的355個受試者進行試驗後30個月的追蹤研究 ，結果發現停止Teriparatide治療後，雖然受試者的BMD逐漸降低，但是腰椎及整體髖骨經30個月後的追蹤仍明顯地比治療前高(p≤0.001)，後續的破骨抑制劑可以阻止BMD的降低且進一步增加BMD。

       對於併用Teriparatide與alendronate在男性骨質疏鬆症病人的治療，結果與併用於女性骨鬆症病人之治療一樣，不但沒有加乘效果甚至會削弱Teriparatide增加BMD的療效。在一個83位男性受試者的臨床試驗中 ，隨機分配接受每天10毫克alendronate、每日40微克Teriparatide或同時併用兩者的實驗組。單獨接受Teriparatide的男性受試者，腰椎BMD的增加明顯地比起其他組來的高，類似的增加也在股骨頸BMD觀察到。雖然詳細的機制尚未明瞭，alendronate似乎會阻礙Teriparatide誘發促進新骨生成的療效。

       雖然Kaufman等人的研究設計並未特別針對骨折發生率的預防，但是經由比較279位治療後追蹤18個月的胸腰椎側面X光顯影結果，比起治療前的基準點，Teriparatide比起安慰劑，降低脊椎骨折風險51% (p=0.07, 統計學上無顯著差異)，對於中度或重度骨折發生率則有顯著地降低83%的風險(p=0.01)。

類固醇引起的骨鬆症(Glucocorticoid-Induced Osteoporosis)之臨床試驗

一隨機分配的雙盲控制臨床試驗研究Teriparatide與alendronate對類固醇所引起的骨質疏鬆症男性與女性病患的療效 。428位先前長期使用類固醇治療(每天5微克當量的prednisone)的骨鬆病人經隨機分配，214位受試者被分配到每日20微克的Teriparatide加上安慰劑口服錠，214位受試者被分配到每日10毫克alendronate加上安慰劑針劑，主要試驗指標為腰椎的BMD改變。兩組實驗組皆明顯增加腰椎的BMD，然而投與18個月Teriparatide的受試者比起alendronate實驗組在BMD的增加高達兩倍(7.2% ± 0.7% vs. 3.4% ± 0.7%；p<0.001)組間差異一開始出現在6個月，一直延續到試驗結束(圖十一、A)。除此之外，兩實驗組分別在12個月及18個月的評估皆顯示增加整體髖骨的BMD，但是Teriparatide明顯地比alendronate增加更多(p<0.001) (圖十一、B)。

 

 

圖十一、從基線到最終測量，(A)腰椎BMD及(B)整體髖骨BMD平均百分比變化。星號*代表p<0.05,單劍號†代表p<0.01, 雙劍號‡則代表組間差異比較p<0.001。I條狀物用以表示標準差。

       雖然目前沒有以預防類固醇引起的骨鬆症病人骨折發生率為主要試驗指標的臨床試驗研究，但上述Saag等人所完成的臨床試驗中發現Teriparatide實驗組的新脊椎骨骨折發生較低於alendronate實驗組(0.6% vs. 6.1%, p=0.004)。然而，對於非脊椎骨骨折發生率，兩組結果相同(5.6% vs. 3.7%, p=0.36)。

骨折癒合(Fracture Healing)

Aspenberg等學者在2009年的一項隨機分配雙盲控制的大型臨床試驗中，首次研究Teriparatide對病人骨折的癒合促進的療效 。102位發生遠端橈骨骨折的停經後女性受試者，隨機分配三組實驗組，每組34個病人，分別投與安慰劑、每日20微克Teriparatide或每日40微克Teriparatide。治療在骨折發生後10天內給予，共給予八周的治療周期，每兩周臨床診斷以X光照像追蹤療效。從第一次骨折到X光診斷出現四分之三骨皮質有完全皮質橋接(complete cortical bridging)，安慰劑、20微克Teriparatide與40微克Teriparatide所需的中位數時間分別為9.1、7.4及8.8周(p=0.015)，40微克Teriparatide與安慰劑之間統計學上並無差異(p=0.523)，事後分析也發現20微克Teriparatide與40微克Teriparatide之間也無差異(p=0.053)。然而，20微克Teriparatide與安慰劑相比，所需的骨折癒合時間較短(p=0.006)。此研究主要試驗指標為40微克Teriparatide比起安慰劑，所需的骨折癒合時間較短，結果並未達到主要試驗指標預期結果，但是卻顯示20微克Teriparatide具有縮短三個骨皮質中位骨折癒合時間的趨勢。

另外在幾個案例研究也顯示Teriparatide有加速骨折癒合的趨勢。Resmini等人發表一位79歲的女性骨鬆症受試者，接受Teriparatide治療後，25天後即觀察到左側肱骨近端骨折有明顯的癒合 。Bukata等人也發表145位發生脊椎或四肢骨折受試者接受每日20微克Teriparatide的研究 ，受試者中有一半的病人在治療前有延遲性骨折癒合，呈現骨頭無法癒合的88%病人為老年人或具有其他併發症，使得這些病人屬於手術治療的高風險族群。經投與每日20微克Teriparatide後，145位受試者中有141位在開始投與12周內，在癒合處或骨折處有疼痛緩解，93%判斷後具有骨折癒合之結果。觀察受試者癒合之趨勢，小樑骨比例較高的部位，包括脊椎(vertebrae)、薦骨翼(sacral ala)、幹端長骨(metadiaphyseal long bones)癒合相較於骨幹骨折或骨融合處(diaphyseal bone or fusion)來的明顯。Peichl等人也發表五位有恥骨支骨折(pubic rami fractures)老年病患，比起正常需要12到16周的癒合期，經副甲狀腺素(1-84)治療後，僅需8周即觀察到有疼痛緩解及癒合療效 。雖然目前臨床試驗與案例研究並未完全證實Teriapratide加速骨折癒合的療效，但是標準的每日投與20微克Teriparatide治療，似乎可幫助骨折癒合，特別是老年或具有併發症的手術高風險族群。

至於Teriparatide對於軟骨形成促進，在骨癒合與脊椎融合的動物實驗中發現，Teriparatide給予後的實驗組，比較起安慰劑投與的控制組，在骨折與融合部位有軟骨形成的增加。Kakar等人發現在Teriparatide治療過的大鼠實驗中，在閉鎖式股骨骨折部位軟骨新生比新骨形成程度多三倍 。O’Loughlin等人也在兔子脊椎融合動物模型實驗觀察到軟骨新生也有類似的情形 。這些經Teriparatide投與後增加軟骨新生的結果，可能進一步促成骨折處形成較大的接骨質，這些接骨質與融合逐漸正常發展成軟骨內新骨形成(endochondral bone formation)，顯示Teriparatide不會損害骨折接骨質內，軟骨細胞的進一步分化。雖然動物實驗顯示Teriparatide在骨折及融合處有促進軟骨的形成，但進一步的證據尚待人體臨床試驗來佐證。

總結

對於罹患骨質疏鬆症之停經後婦女的脊椎骨骨折，Teriparatide能顯降低骨折風險。而另一篇研究也顯示Teriparatide也能顯著降低非脊椎骨骨折的風險 。對於男性骨鬆症患者，已發現有增加BMD的療效。停止Teriparatide治療後，會產生BMD逐漸開始下降的趨勢，這樣的下降趨勢可以藉由在完整Teriparatide之後接續使用破骨抑制劑來進一步穩固骨頭密度，不過目前並無文獻證實接續Teriparatide之後使用的破骨抑制劑須使用多久。另一方面，先前使用過雙磷酸鹽類的破骨抑制劑，將會對後續使用Teriparatide的造骨能力造成阻礙 。因此研究文獻建議，若需接續Teriparatide，需在開始使用Teriapratide之前，須有至少六個月雙磷酸鹽類的終止期以避免阻礙Teriparatide的造骨能力 。合併Alendronate與Teriparatide的研究文獻發現兩者併用並不會比單一使用Teriparatide療法來的有效，甚至會阻礙Teriparatide促進新骨再生的能力。

       許多大型臨床試驗顯示Teriparatide實對於骨質疏鬆症的病患具有促進新骨生成的療效，同時臨床研究也顯示似乎可當做用於骨折癒合及骨融合的促進生長因子。其他廣泛用於骨科臨床治療的其他功效，包括刺激骨折不癒合(bone nonunions)處癒合以及促進多孔幹骨科關節置換的骨向內生長等，尚待進一步的研究與證實。