研究發現使用雙磷酸類藥物和不使用的兩組比較，雖然骨結構上沒有什麼差別，但是組成上，使用雙磷酸類藥物的骨質組成複雜性降低，整體來說骨頭變「脆」了，這可能就是造成非典型骨折的原因[8]。所以短期使用雙磷酸類藥物的確會帶來好處，可是一旦使用時間拉長，這樣的好處就會慢慢消失，而這也同時說明，骨強度，鈣不是唯一的因素。過去幾年有人報告懷疑因雙磷酸鹽類使用造成股骨轉子下骨折的案例[5,6,7]，但因案例不多且特徵不明，所以被稱做非典型骨折，雖然後來一直有相關的報告，但也無法確立它和雙磷酸鹽類的關係。今年3月10日，美國食品藥品監督管理局(FDA)發布對口服雙磷酸類藥物和非典型股骨轉子下骨折（髖關節下方的骨頭骨折）的安全評估結果，當時二膦酸盐口服药是预防或治疗绝经后妇女的骨质疏松症的常用处方药。FDA宣布，针对提出的服用二膦酸盐口服药可能与不典型的股骨转子下骨折风险有关的顾虑，已对相关数据进行了审查。當時當時FDA宣布，服用雙磷酸類藥物可能與非典型的股骨轉子下骨折風險有關，但仍沒有明確的證據證實此種藥物確實導致嚴重的非典型性股骨骨折，對區分非典型骨折和骨鬆骨折也無法下定論。FDA新藥中心副主任Sandra Kweder強調，「雙磷酸鹽類藥物對於減少骨質疏鬆症造成的骨折很有效，但發生非典型性股骨骨折的機率相對小很多，病人不用因此害怕服用此藥」。可是後來案例報告越來越多，很多骨科醫師發現了它的特徵，比如這種案例股骨皮質骨會增厚（cortical hypertrophy）（圖二）
，有時會有鳥嘴狀（beaking）現象（圖三），可以看到裂痕（crack）（圖四），厲害的時候骨折可以發生在股骨幹或轉子下，而且骨折的特徵包括低能量創傷，骨折是水平（transverse）或短斜（short oblique）（圖一），很少有粉碎的情況，同時患者在骨折前會有大腿疼痛的現象，骨掃瞄會有熱點（圖五），很多非典型骨折病人可以在對側股骨發現以上的現象[9,11]。今年一項由美國骨與
(圖二)
礦物質研究協會ASBMR（American Society for Bone and Mineral Research）召集的研究團隊發表的一份報告表明[14]，長期使用雙磷酸鹽類藥物治療可能與非典型股骨骨折患者風險增加有關，這些患者在診斷出骨折前可能經受數週甚至數月的疼痛，非典型股骨粗隆軸下和股骨幹骨折患者年齡在 36~92 歲之間，94%曾經使用過雙磷酸鹽進行治療骨質疏鬆症，這些患者平均治療時間為 7 年，大多數治療超過 5 年，超過半數的股骨骨折患者經歷過數週或數月的腹股溝或大腿前驅疼痛， 25% 的這些患者表現出雙側骨折，不過這些骨折仍佔髖關節和股骨骨折不到1%的發生率，該特別工作小組的共同主席和首席作者 Elizabeth Shane 博士在說「我們擔心這些骨折有可能與長期使用雙磷酸鹽藥物有一定關係，儘管風險較低，我們仍然要向人們發出警告，謹慎使用這些藥物」，來自紐約哥倫比亞大學的醫學教授 Shane 博士補充「醫護專業人員應該非常清楚非典型股骨骨折的警告標誌，並定期向患者詢問使用這些藥物導致的腹股溝或大腿疼痛」。她還建議臨床醫師每年評價使用這些雙磷酸鹽藥物進行治療患者是否合適，不過在該聲明中， Shane 博士還表示「對於大多數骨質疏鬆症患者，這些藥物是治療骨折的強有力的武器，其好處遠遠大於使用它們的風險」。其它和非典型股骨骨折相關危險的因素包括女性，糖皮質激素療法用於超過 6 個月，活動類風濕關節炎，血清的25 hydroxyvitamin D水準少於 16 nmol/L (正常40 nmol/L)，抽煙，和癌症。非典型骨折是屬於一種疲乏性骨折，目前顯示它的特徵非常明顯（非創傷骨折，前驅大腿的痛和特定的影像表現），而且多發生於雙磷酸類藥物使用超過五年病人的身上，所以FDA於今年10月13日就具體警告患者和醫藥專業人員[4]，使用雙膦酸鹽的患者可能會有非典型股骨骨折的風險，雙磷酸鹽是用於預防和治療骨質疏鬆症的藥物，其仿單要做加註用藥指南反映這一風險，FDA建議，醫藥專業人員要意識到患者服用雙磷酸鹽的可能風險，並考慮定期重新評估已經使用雙磷酸類藥物超過五年的病人繼續雙磷酸鹽治療的必要性。那些正在服用雙磷酸類藥物的患者若有新的大腿或腹股溝疼痛，應該向他們的醫藥專業人員報告以便評估可能之股骨骨折。發生骨折的病患通常會在數週或數月前先感到大腿或鼠蹊部隱隱作痛，這是唯一的警訊，骨折是在沒有外傷的情況下自然發生。患者和衛生保健專業人員使用雙磷酸類藥物應當對FDA的MedWatch通報系統http://www.fda.gov/MedWatch通報系統報告副作用與不良事件或致電（800）332-1088。台灣衛生署也有建置之相關全國藥物不良反應通報中心：網站http://adr.doh.gov.tw，藥物不良反應通報專線02-2396-0100。
不過到目前為止，仍沒有人可以確定此骨折發生之比例，有人報告0.6/1000 [10]，骨折發生率可能隨使用期間而增加。個人認為非典型骨折已不再是合適的命名，因為這些骨折特徵已變的非常典型，所以將來可能會以雙磷酸類藥物有關之股骨骨折（Bisphosphonate related femoral fracture，BPFF）命名。國內使用雙磷酸類藥物的人口雖然一直增加，但至今長期服用超過五年以上人口仍不多，所以相關的病例報告仍不多，不過隨著時間的增加，這個問題會越來越明顯且重要。到底一個老年人的股骨骨折絕對比下顎骨壞死來的嚴重多了，這個問題應該如何面對與處置變成當前骨鬆治療醫師與患者很重要的課題，簡單原則如下[13,14]：
1. 醫生向服用雙磷酸鹽類藥物的病人解釋潛在風險，以及可能出現的相關徵狀，
定期追蹤病人狀況，如有大腿骨疼痛，應用X光掃描檢查股骨，有否皮質骨肥厚或早期疲勞性骨折之跡象；可考慮植入金屬髓內釘（圖六），以防骨折。
2. 定期替病人作雙能X光吸收法（DEXA）檢查，追蹤病人的骨質密度發展，詳細評估患者發生骨鬆骨折或非典型股骨骨折之相對風險再個別定奪。
3. 病人按照醫生處方指示治病，充分理解服用雙磷酸鹽類藥物可能出現的併發徵狀。
4. 病人經常向處方藥物的醫生諮詢及反映病況，如有任何徵狀，應適時向醫生匯報。
5. 服用雙磷酸鹽類藥物一段時日後，可遵從醫生意見，停服稍休一段時期（drug holiday）。
6. 在暫停服用雙磷酸鹽類藥物期間，應採用其他類別的藥物治療骨質疏鬆。
參考文獻：
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4. http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm229171.htm
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7. Girgis CM, Sher D, Seibel MJ. Atypical femoral fractures and bisphosphonate use. N Engl J Med. 2010 May;362(19):1848-9.
8. Hofbauer LC, Jakob F, Felsenberg D. Bisphosphonates and atypical femoral fractures. N Engl J Med. 2010 Sep;363(11):1084; author reply 1084-5. No abstract available.
9. Lee JK. Bilateral atypical femoral diaphyseal fractures in a patient treated with alendronate sodium. Int J Rheum Dis. 2009 Jul;12(2):149-54.
10. Lee P. Atypical femoral fractures. Canadian Med Assoc J. 2010 Mar;182(4):385-5
11. Nieves JW, Cosman F. Atypical subtrochanteric and femoral shaft fractures and possible association with bisphosphonates. Curr Osteoporos Rep. 2010 Mar;8(1):34-9.
12. Rogers LF, Taljanovic M. FDA statement on relationship between bisphosphonate use and atypical subtrochanteric and femoral shaft fractures: a considered opinion. AJR Am J Roentgenol. 2010 Sep;195(3):563-6.
13. Sellmeyer DE. Atypical fractures as a potential complication of long-term bisphosphonate therapy. JAMA. 2010 Oct;304(13):1480-4.
14. Wang Z, Bhattacharyya T. Trends in incidence of subtrochanteric fragility fractures and bisphosphonate use among the US elderly, 1996-2007. J Bone Miner Res. 2010 Sep; Epub ahead
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